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André Pichot, La génétique, aspects épistémologiques et historiques, 2005

La notion de gène, omniprésente dans la biologie contemporaine, compte parmi les plus mal définies de cette discipline, et le flou de sa définition n’est pas pour rien dans les abus qui en sont faits. Tout comme celle (connexe) d’hérédité [1], cette notion est loin d’être claire et évidente, contrairement à ce que pourrait suggérer la facilité avec laquelle on en use et mésuse.

Sa genèse n’est pas facile à retracer. Les textes afférents sont d’une prolixité décourageante (par exemple, la traduction anglaise de Die Mutationstheorie de De Vries compte près de 1300 pages [2] ; celle de Das Keimplasma de Weismann, presque 500, mais en tous petits caractères [3]) ; et les quelques éléments que la postérité a retenus y sont perdus au milieu d’infinies controverses aujourd’hui sans signification. Ils sont difficiles à lire, d’une part à cause de la nature des problèmes abordés et de la manière dont ils sont abordés, d’autre part en raison de la multiplicité des thèses qui interfèrent et se contredisent souvent.

Ces ouvrages sont censés fonder la modernité en biologie, mais plus personne ne les lit et on ne s’y réfère que sur un mode incantatoire, comme à de vagues déités qu’il convient de révérer. La plupart ont un petit air monomaniaque ; chacun y va de sa construction intellectuelle où le manque d’arguments solides est compensé par une multitude d’anecdotes illustrant le propos plus qu’elles ne l’étayent.

Cette prolixité, cette insuffisance des fondements et la multiplicité des théories concurrentes sont autant de symptômes de la difficulté qu’il y eut à élaborer une notion de gène. En fait, celle-ci se dégagera peu à peu, tant bien que mal, et gardera toujours l’aspect composite d’une construction bancale, faite de bric et de broc, se prêtant mal à la théorisation et à la définition. S’il est une histoire peu linéaire et mêlant les thèses les plus hétéroclites, c’est bien la sienne.

I. Les théories pangénétiques

La plus ancienne conception « scientifique » de l’hérédité à nous être restée est celle d’Hippocrate, selon qui les différentes parties du corps émettent des humeurs qui gagnent les organes génitaux, où elles forment les semences. Celles-ci contiennent ainsi des « échantillons représentatifs » de tout l’organisme, et sont donc susceptibles de former un nouvel être, plus petit, à partir de ces composants élémentaires qui se réorganisent après la fécondation [4].

Au XVIIIe siècle, Maupertuis adapta la thèse hippocratique à la chimie de son temps, qui est une chimie particulaire. Les différentes parties du corps ne fournissent plus une humeur, mais des particules organiques, qui vont constituer les semences. Après la fécondation, ces particules organiques se rassemblent dans un ordre convenable grâce à une sorte de mémoire de position, produisant ainsi un enfant ayant les caractéristiques combinées des parents [5].

Enfin, Darwin tenta d’accommoder la conception de Maupertuis à la théorie cellulaire. Au lieu que les différentes parties du corps fournissent des particules organiques pour former les semences, ce sont ses différentes cellules qui envoient des « gemmules ». Celles-ci se rassemblent dans les gamètes, et président à la formation du nouvel être en communiquant aux cellules de l’embryon les caractéristiques des cellules parentales dont elles sont issues [6]. Darwin appelait cette théorie pangenèse (étymologiquement : engendrement par le tout), car c’est le corps entier qui, ici comme chez Hippocrate ou Maupertuis, participe à la reproduction.

II. Le cas Mendel

Mais tout cela appartient à la préhistoire du gène. Ses fondements réels se trouvent dans les œuvres de Weismann et de De Vries, synthétisées par Morgan. Avant d’en venir à ces auteurs, il faut toutefois se débarrasser du cas de Mendel [7], dont les lois (1866) seront retrouvées en 1900 par De Vries, Correns et Tschermak. Pour comprendre l’oubli des lois de Mendel (qui, initialement, étaient des lois d’hybridation plus que des lois d’hérédité) et leur redécouverte, il suffit de rappeler quelques dates.

En 1875, Hertwig observe chez l’oursin que, lors de la fécondation, un spermatozoïde pénètre dans l’ovule et que leurs noyaux fusionnent. La même année, Strasburger décrit l’apparition de particules facilement colorables qui se divisent en deux lors de la mitose (ces particules seront nommées « chromosomes » par Waldeyer). En 1883, Van Beneden établit, chez l’ascaris, que les chromosomes sont en même nombre dans le spermatozoïde et dans l’ovule, et que ce nombre est v deux fois moindre que dans les cellules somatiques. A la fin des années 1880, Weismann esquisse sa théorie du plasma germinatif, et De Vries celle de la pangenèse intracellulaire.

C’est donc seulement dans les années 1890 que, grâce à ces travaux, les lois de Mendel commencèrent à avoir un sens. Auparavant, elles n’étaient qu’un résultat expérimental parmi tant d’autres, et Mendel, malgré ses relations avec quelques célèbres biologistes (notamment Nägeli), ne pouvait être considéré que comme un de ces jardiniers-hybrideurs fort nombreux depuis le XVIIIe siècle.

III. Plasma germinatif et biophores

Les œuvres de Weismann (1834-1914) et de De Vries (1848-1935) sont à peu près contemporaines, elles se recoupent partiellement, et se complètent l’une l’autre. Elles intègrent les données cytologiques évoquées ci-dessus (données qui manquaient à Mendel et à Darwin), et synthétisent les multiples précédentes approches de l’hérédité, n’en retenant que certains aspects qu’elles reformulent. Pour la facilité de l’exposé, et sans trop tenir compte de la chronologie exacte, on commencera par la thèse principale de Weismann, puis on exposera ce qui, dans la thèse de De Vries, la complète. On ne donnera que les principales lignes de ces théories, qui sont très complexes et ont évolué au cours du temps.

Selon Weismann [8], l’hérédité est « portée » par une substance, le plasma germinatif, située dans le noyau des cellules. De l’œuf formé par la fusion des cellules germinales parentales, naissent, par scissiparité, de nouvelles cellules germinales (qui forment une lignée distincte) et des cellules somatiques (qui constituent le corps). Les cellules somatiques se différencient car le plasma germinatif est partagé entre elles au fur et à mesure de leurs divisions successives, de sorte que chacune d’elles en contient un fragment différent, qui lui donne ses caractères propres, différents de ceux des autres cellules somatiques ayant reçu les autres fragments. Les cellules germinales, elles, conservent, par duplication, le plasma germinatif inchangé et continuent la lignée dont elles sont issues, indépendamment des cellules somatiques.

Il s’ensuit que, contrairement à ce qui se passe dans les théories pangénétiques (Hippocrate, Maupertuis, Darwin), les caractères acquis, touchant les cellules somatiques, ne peuvent être héréditaires ; seuls le sont les caractères inscrits dans le plasma germinatif. C’est là le cœur de la doctrine de Weismann, du moins ce qu’on en retient lorsqu’on la considère comme l’origine des thèses actuelles. Reste encore à préciser ce qu’est le plasma germinatif, la manière dont il porte l’hérédité, et celle dont cette hérédité est exprimée (pour employer un terme anachronique).

Pour Weismann, l’unité de base du plasma germinatif est ce qu’il appelle le biophore, c’est-à-dire une particule qui, comme l’étymologie l’indique, est porteuse de vie ; une particule qui présente toutes les caractéristiques de celle-ci, notamment en matière de nutrition, de croissance et de reproduction par scission ; et donc une particule qui est principalement composée de protéines (les protéines passaient, à l’époque, pour les molécules caractéristiques de la vie). Il existe toutes sortes de biophores différents. Dans le plasma germinatif, ils sont organisés en déterminants, qui sont eux-mêmes organisés en ids, eux-mêmes organisés en idants. Chacune de ces structures est censée correspondre à un niveau d’organisation du corps, sans que ces correspondances soient bien précisées. En termes modernes, les idants et les ids pourraient être les chromosomes ; le déterminant serait un ensemble de gènes correspondant à un type cellulaire, voire un organe ; et le biophore équivaudrait à un gène.

La capacité qu’ont les biophores de se reproduire par scission permet d’expliquer la duplication du plasma germinatif lors de la mitose. Elle explique aussi la manière dont l’hérédité s’exprime. En effet, les déterminants présents dans le noyau peuvent se dissocier en leurs biophores constitutifs, qui passent alors dans le cytoplasme, où ils se multiplient et forment la matière de la cellule. Celle-ci est ainsi fonction des biophores que le noyau a libérés. En raison du partage du plasma germinatif lors de l’embryogenèse, les différentes cellules possèdent des déterminants différents dans leur noyau, et auront donc telles ou telles caractéristiques correspondantes.

Un peu auparavant, De Vries avait proposé une théorie qui met en scène des pangènes à peu près équivalents aux biophores de Weismann [9]. Ces pangènes se trouvent eux aussi dans le noyau de la cellule, plus spécialement dans la chromatine, et certains d’entre eux, à certains moments, passent et se multiplient dans le cytoplasme, dont ils deviennent ainsi les composants élémentaires.

Les biophores et les pangènes ne sont donc pas seulement les « porteurs de l’hérédité », ce sont aussi les particules constitutives de la « matière vivante ». A ce titre, ils relèvent d’une théorie (inaugurée par H. Spencer et ses unités physiologiques [10], mais lointainement enracinée dans les particules organiques de Maupertuis et de Buffon) voulant qu’il y ait, entre le niveau moléculaire et le niveau cellulaire, un niveau intermédiaire, celui d’entités formées par la plus petite association de molécules organiques présentant les caractères de la vie (nutrition et reproduction). Ces entités sont censées faire le lien entre la chimie (molécules) et la vie (cellules), et expliquer celle-ci par celle-là. Ce sont, en quelque sorte, les « atomes » de la vie, ses particules élémentaires (d’où les noms de biophores, unités physiologiques, Biomolecule, Protobionten, et autres Elementorganismen, qu’elles portent dans les différentes théories de l’époque). Comme les atomes, elles sont de plusieurs sortes, et c’est de leur assemblage en diverses combinaisons que résultent les différents êtres vivants (les unités physiologiques de Spencer font ici exception, car elles avaient une certaine identité au sein d’un être donné, et tenaient plus de la maille d’un cristal que d’un atome).

L’idée de regrouper, dans un organisme donné, un échantillon représentatif de ces particules en un plasma séparé qui serait responsable de l’hérédité, a été empruntée par Weismann à la théorie de l’idioplasme de Nägeli [11] (d’ailleurs De Vries appelle souvent idioplasme ce qui correspond chez Weismann au plasma germinatif). La localisation de ce plasma dans le noyau des cellules (alors que l’idioplasme de Nägeli formait un réseau à travers le corps) se comprend par les travaux précédemment évoqués sur les chromosomes et le mécanisme de la fécondation. Quant à la continuité de la lignée germinale, elle avait déjà été postulée par divers auteurs (Jaeger en 1878, Nussbaum en 1880). Comme le nom de pangène l’indique, ces particules élémentaires se rattachent aussi à la pangenèse de Darwin (De Vries intitula son ouvrage Intracelluläre Pangenesis en référence à cette théorie).

Le biophore (ou le pangène) a donc un double statut à la fois « porteur » de l’hérédité et constituant élémentaire de la « matière vivante ». Il est encore loin du gène actuel.

Cette conception de Weismann (et De Vries) a de multiples sources, et synthétise des éléments empruntés à toutes sortes de thèses concurrentes, voire contradictoires. Elle a une assez bonne cohérence interne, mais elle n’en est pas moins une spéculation à peu près dépourvue de support expérimental. En son temps, elle n’était pas aussi convaincante qu’aujourd’hui, où nous la relisons anachroniquement à travers notre théorie du génome, et elle était loin d’être unanimement acceptée.

IV. Mutations et pangènes

Ces théories de l’hérédité se sont développées sur fond d’évolution darwinienne, laquelle nécessite que les individus ne se reproduisent pas à l’identique, mais qu’ils varient (ce qui, chez Darwin, était assuré par de petites modifications quasi insensibles, dues à des causes diverses mal explicitées, comme l’action du milieu extérieur sur l’organisme, ou la transmission des caractères acquis inhérente à la pangenèse).

Weismann expliquait la variation principalement par la reproduction sexuelle, à savoir le mélange de deux demi- plasmas germinatifs différents (l’un provenant du père et l’autre de la mère). Il tenait en effet à éliminer toute action du milieu extérieur qui aurait pu évoquer une hérédité des caractères acquis. Il lui fallait donc trouver une variation d’origine purement interne. Comme il avait attribué une grande solidité au plasma germinatif (pour éviter que le milieu agisse sur lui), il ne lui restait plus que cette variation, purement combinatoire, inhérente à la sexualité.

L’explication donnée par De Vries est beaucoup plus sophistiquée : c’est la théorie de la mutation. On connaissait la mutation depuis longtemps (elle était alors appelée du mot anglais sport), mais on ne lui accordait pas beaucoup d’importance, car on la considérait comme trop rare, trop brusque et trop perturbatrice, ne produisant la plupart du temps que des malformations. Darwin n’en tenait pratiquement pas compte, et Weismann non plus. Différents auteurs avaient bien essayé de l’utiliser pour expliquer l’évolution (le premier étant Kölliker en 1864), mais ils n’avaient guère eu de succès, et ce fut De Vries qui s’imposa en ce domaine.

Il distinguait les petites variations continues et quantitatives (à la Darwin), et les variations brusques et qualitatives. Il appelait les premières « fluctuations », et les secondes « mutations ». Selon lui, les fluctuations n’interviennent pas dans l’évolution, car elles sont dues à des différences d’activité des pangènes, en fonction du milieu et des aliments. Seules les mutations sont à prendre en considération, car seules, elles correspondent à de vrais changements génétiques (soit une position opposée à celle de Darwin qui ne prenait en compte que les petites variations quasi insensibles, et considérait les mutations comme des perturbations insignifiantes et nuisibles – Nota Bene : la théorie de la mutation de De Vries a longtemps été considérée comme antidarwinienne).

Ces mutations n’étaient pas exactement ce que nous appelons ainsi aujourd’hui. De Vries en distinguait plusieurs sortes, selon qu’elles étaient supposées se faire par l’apparition spontanée d’un nouveau pangène, l’entrée en activité d’un pangène auparavant inactif, ou au contraire l’entrée en latence d’un pangène auparavant actif (ces deux derniers cas correspondent aux phénomènes de dominance et de récessivité dans les hybridations de Mendel). Nous ne pouvons détailler ici cette théorie compliquée, et parfois confuse. Notons seulement que De Vries allait ainsi à rencontre de tout ce qu’admettait alors le darwinisme orthodoxe (ce qui n’empêchera pas celui-ci d’assimiler la mutation, tant est grande sa capacité à digérer les notions les plus hétérogènes). Il le contredisait aussi bien en matière d’évolution (saltatoire et peu sélectionniste chez De Vries, continuiste et sélectionniste chez Darwin), d’espèce (essentialiste chez De Vries, nominaliste chez Darwin), qu’en matière d’hérédité (ce qui nous intéresse ici).

Avec la mutation, De Vries va complètement modifier la manière d’étudier l’hérédité, et même quasiment l’inverser. En effet, les théories particulaires de la matière vivante disparaissent au début du XXe siècle devant les progrès de l’analyse biochimique. Si bien qu’il n’est plus possible d’expliquer l’hérédité par de telles particules (biophores ou pangènes) qui seraient responsables chacune d’un caractère de l’être vivant. On va donc retourner le mode d’approche : au lieu de partir de ces hypothétiques particules dont on supposait qu’elles commandaient les caractères de l’être vivant, on va considérer que cet être est « découpable » en différents caractères héréditaires, et on va postuler qu’à chacun de ces caractères correspond une particule d’hérédité dont la nature est inconnue.

Cependant, la décomposition de l’être vivant en caractères distincts (couleur des yeux, des cheveux, forme du nez, de la bouche, etc.) résulte d’une analyse de l’observateur, et rien ne prouve que la nature ait suivi cette voie (en faisant un pangène pour la couleur des yeux, un pour celle des cheveux, un pour la forme du nez, de la bouche, etc.). On va donc avoir recours à la mutation pour désigner ceux de ces caractères qui correspondent à un pangène. Le fait qu’une mutation fasse passer l’œil d’une couleur à une autre signifie qu’il y a un pangène « couleur de l’œil ». La mutation définit ainsi le caractère comme une unité, à laquelle on peut alors attribuer un pangène distinct (dont l’existence et la nature sont hypothétiques, mais qu’on suppose localisé dans les chromosomes). Plus encore que le caractère (car une même mutation peut en affecter plusieurs), c’est donc quasiment la mutation qui définit le pangène comme une entité.

Cette conception mutationniste du pangène est étendue aux caractères variant de manière continue, en imaginant que ceux-ci dépendent de plusieurs pangènes différents, susceptibles de diverses mutations dont la combinaison rendrait compte du caractère continu de la variation phénotypique qu’elles entraînent. Avec tous les risques que comporte ce genre d’extrapolation et de généralisation.

Par conséquent, alors que Weismann spéculait en partant d’une structure physique (biophore et plasma germinatif) pour expliquer l’hérédité d’un caractère, on part ici d’une mutation observée et on l’interprète comme le signe révélant l’existence d’une entité cachée appelée « pangène ». On est donc passé d’une tentative d’explication physique déterministe à une interprétation de signes, une sorte de sémiologie (presque au sens médical, les mutations étudiées étant souvent pathogènes ou tératogènes). Au besoin, cette inversion de l’ordre explicatif est justifiée par le refus de la spéculation au profit de l’observation et de l’expérience (en fait, c’est un renoncement à l’explication physique, alors inabordable).

Par ailleurs, à la suite des travaux de Sutton (1902) qui avait rapproché les lois de Mendel et le comportement des chromosomes lors de la méiose et de la fécondation, chacun des caractères héréditaires va être associé non pas à un, mais à deux pangènes homologues (dont l’un peut être inactif). Ici se rejoignent donc Mendel et De Vries (qui a redécouvert ses lois), et s’ébauche ce qui va devenir la génétique moderne.

C’est là la voie inaugurée par De Vries pour l’étude de l’hérédité. Elle va être suivie par divers auteurs, notamment W. Johannsen (qui abrégera le mot pangène en celui de gène, et qui introduira les notions de génotype et de phénotype – notions différentes de ce qu’elles sont aujourd’hui) et G. Bateson (qui inventera le mot génétique en 1906, ainsi que ceux d’homozygote, d’hétérozygote et d’allélomorphe, qui sera abrégé en allèle). Enfin, cette approche sera couronnée par la théorie du gène de Morgan.

Il ne faut cependant pas croire que cette conception mendélienne et mutationniste de l’hérédité fut d’emblée acceptée dans tous ses aspects par tous les biologistes. Le gène reste ici une entité cachée : une entité de nature physique inconnue, et dont l’existence hypothétique est suggérée par une interprétation du phénomène de mutation (mutation dont on ignorait la cause et qui, quelques années auparavant, quand elle s’appelait sport, était quasi unanimement considérée comme une perturbation accidentelle, rare et sans signification). Non seulement, le darwinisme orthodoxe s’opposa à cette conception, mais de nombreux généticiens furent longtemps réticents (notamment l’école des biométriciens, issus de Galton et Pearson). En 1909, Johannsen lui-même, inventeur du mot «gène», n’admettait pas que le gène fût un corpuscule matériel, et voulait n’y voir qu’une abstraction, une unité de calcul. Bateson, l’inventeur du mot «génétique», pensait également qu’il était inconcevable qu’une particule de chromatine fût assez complexe pour porter l’hérédité, et resta réticent face à la théorie chromosomique.

V. Allèles et loci

Morgan (1866-1945) lui-même fut très critique vis-à-vis de cette conception mendélo-mutationniste jusqu’en 1910, date à laquelle il publia le premier des travaux qui allait en assurer le succès. Aujourd’hui, il passe souvent pour l’inventeur de la théorie du gène (c’est le titre d’un de ses ouvrages). Sans doute parce que ses livres sont bien construits et clairs (comme l’était d’ailleurs l’article de Mendel), et que leur contenu commence à ressembler à la génétique moderne [12]. Il faut cependant reconnaître que la théorie du gène se trouvait déjà quelque peu diffuse chez Weismann et De Vries, et qu’en ce domaine le principal mérite de Morgan fut d’extraire et de synthétiser les éléments importants de leurs œuvres et, surtout, de les conforter par toute une batterie d’arguments très particuliers.

Les caractères choisis par Mendel dans ses expériences d’hybridation étaient hérités séparément. Toutefois, l’on s’aperçut vite que ce n’était pas le cas de tous les caractères, et que certains sont liés dans leur hérédité. L’hérédité liée au sexe en était un premier exemple bien connu, et on ne tarda pas à en découvrir d’autres. En 1906, Bateson et ‘Punnett mirent en évidence, chez le pois, la liaison de deux caractères héréditaires, concernant la couleur de la fleur et la forme du grain de pollen. Ce qu’ils appelèrent gametic coupling, et qui fut ensuite connu sous le nom de linkage.

En 1909, Janssens publia des observations de chiasma, à savoir l’entortillement de deux chromosomes homologues lors de la méiose. Il supposait qu’à cette occasion, il pouvait y avoir un échange de certaines portions entre ces chromosomes (ce qu’on appellera crossing over).

Linkage et crossing over sont à la base des travaux que Morgan et son équipe (Sturtevant, Muller et Bridges) vont entreprendre sur la drosophile.

Morgan interprète la liaison de deux caractères héréditaires comme signifiant que les gènes correspondants sont portés par le même chromosome (et donc hérités ensemble avec celui-ci). Les diverses mutations de la drosophile, et les caractères qu’elles affectent, peuvent alors être classés en différents groupes (les caractères qui s’héritent ensemble étant réunis dans un même groupe). La drosophile se révèle ainsi avoir quatre « groupes de linkage », qui sont mis en parallèle avec ses quatre paires de chromosomes. Ce parallélisme est renforcé par le fait que l’inégale importance des groupes (en nombre de caractères) peut être comparée à l’inégale longueur des chromosomes. Soit un fort argument en faveur de l’hérédité chromosomique.

A partir de cela, Morgan et son équipe vont « cartographier » les chromosomes. Les caractères appartenant à deux groupes différents s’héritent de manière totalement indépendante. Les caractères d’un même groupe s’héritent ensemble, mais leur liaison est plus ou moins forte (certains s’héritent toujours ensemble, d’autres plus ou moins souvent). Ce que Morgan explique ainsi : les gènes correspondant à ces caractères ont plus ou moins de chances d’être séparés par un échange de matériel génétique lors d’un crossing over, selon que leur distance sur le chromosome est plus ou moins grande. La force de la liaison entre les caractères traduit donc, en raison inverse, la distance entre leurs gènes. On peut alors tracer des cartes où les gènes sont placés sur les chromosomes dans l’ordre adéquat et à des distances relatives (et non pas absolues) inversement proportionnelles aux liaisons des caractères correspondants.

Vers 1915, le gène est ainsi devenu un emplacement sur le chromosome, ce que Morgan et son équipe appellent un locus. La découverte du multiallélisme va conforter cette manière de voir. En effet, il peut y avoir plus de deux versions d’un gène (la forme « normale » et la forme mutée), et la cartographie montre que plusieurs mutations peuvent affecter un même endroit du chromosome. Par exemple, chez la drosophile, les mutations « œil blanc », « œil rouge » et « œil éosine » se situent toutes sur le même chromosome et à la même distance de la mutation « corps jaune ». Ce que Morgan interprète en disant qu’il y a trois formes du gène, trois allèles (blanc, rouge et éosine), susceptibles d’occuper le même locus « couleur de l’œil ».

C’est là l’origine de la tradition cartographique qui fait du gène un lieu sur un chromosome, et plus spécialement le lieu de telle ou telle mutation. A l’époque, c’était même sa seule définition, car on ne connaissait pas encore sa nature chimique, ni la manière dont il fonctionne. Morgan semble d’ailleurs « avoir fait l’impasse » sur ces deux questions, en considérant qu’elles étaient inabordables en son temps.

On savait bien les chromosomes composés de protéines et d’acides nucléiques. Mais, c’était plutôt les protéines qu’on imaginait responsables de l’hérédité, parce qu’on connaissait depuis longtemps les propriétés enzymatiques, alors qu’on ignorait à peu près tout des acides nucléiques. Les protéines étaient même considérées comme les molécules caractéristiques de la vie (à ce titre, elles figuraient déjà dans les « particules élémentaires vivantes », biophores ou pangènes) et, en raison de leurs multiples activités enzymatiques, elles étaient volontiers invoquées pour expliquer ce qu’on ne comprenait pas ; et notamment l’hérédité. Cette ignorance du support physico-chimique de l’hérédité tendait à renforcer la conception cartographique et mutationnelle, comme si l’incertitude sur la nature et le fonctionnement d’un gène était compensée par sa localisation.

L’approche utilisée par Morgan est essentiellement mathématique (statistique), indépendante de toute hypothèse sur la nature physique du gène et son fonctionnement. La théorie chromosomique de l’hérédité (qu’il serait plus juste de qualifier de « modèle chromosomique ») n’est qu’une « visualisation » des données statistiques, c’est une interprétation compatible avec les données cytologiques, et Morgan s’en tient là. Malgré ses observations, ses expériences et son refus des spéculations à la Weismann, sa génétique n’est donc pas vraiment une science expérimentale, et encore moins une explication physique déterministe de l’hérédité. Elle relève entièrement de la « sémiologie » précédemment évoquée à propos du mode d’approche inauguré par De Vries.

Par ailleurs, en abandonnant la question de l’engrammation physique et de l’expression de l’hérédité, elle laisse de côté toute la génétique physiologique. En revanche, elle s’accorde bien avec la génétique des populations qui se développe au même moment à partir des travaux de Johannsen et qui, tout comme elle, n’a pas besoin de connaître la nature du gène et repose entièrement sur une approche phénoméniste et statistique (chez Johannsen, le gène est juste une « unité de calcul »).

Morgan et son équipe ont ainsi considérablement fait progresser la théorie de l’hérédité ; mais l’existence du gène et surtout sa nature restaient problématiques. Un certain consensus commençait néanmoins à se dessiner, et les détracteurs à se raréfier, même s’ils ne se réduisaient pas au seul Lyssenko, habituellement agité comme un épouvantail aux obscures motivations politiques.

VI. Gène et information

À partir de 1915, le gène est donc un lieu sur un chromosome. Il ne sera pas grand-chose d’autre pendant de longues années. Il faudra attendre 1944 pour que se produisent deux événements qui vont profondément modifier la génétique, même si, dans un premier temps, ils furent sous-estimés. L’un est la découverte expérimentale, par Avery, MacLeod et McCarty, de la nature du support de l’hérédité. L’autre est le livre de Schrödinger, Qu’est-ce que la vie ?, à l’origine de la notion d’information génétique [13]. Voyons d’abord le cas de cet ouvrage.

Il fut écrit avant la théorie de Shannon (1948), si bien que le mot « information » n’y figure pas ; l’idée y est néanmoins exprimée très clairement. C’est un livre de physicien plutôt que de biologiste. Pour comprendre le changement d’optique que cela apporte, il suffit de dire que, comme bien d’autres, Schrödinger imagine que le gène est une protéine, mais, qu’au lieu de voir en celle-ci une possible fonction enzymatique expliquant l’hérédité, il s’intéresse à l’ordre de ses atomes (exactement comme aujourd’hui on s’intéresse à l’ordre des nucléotides dans la molécule d’ADN). La perspective est donc complètement différente. Schrödinger place l’étude de l’hérédité dans un cadre physique, thermodynamique : en physique, les lois statistiques expliquent comment l’ordre macroscopique sort du désordre microscopique, mais ici il s’agit d’étudier comment l’ordre macroscopique de l’être vivant sort de l’ordre microscopique du gène (l’ordre des atomes de la supposée protéine).

Schrödinger imagine le support de l’hérédité comme un cristal apériodique, c’est-à-dire une structure solide, capable de résister à l’agitation thermique et présentant un ordre défini plus complexe que celui, répétitif, du cristal périodique. Ce cristal apériodique constitue un modèle en quatre dimensions (la quatrième dimension étant le temps du développement), censé représenter l’être vivant à travers un code fondé sur l’arrangement de ses atomes. Ce modèle préfigure donc le programme et le code génétiques, qui apparaîtront quelques années plus tard, après la découverte de la structure de l’ADN (et grâce à une relecture de l’ouvrage de Schrödinger).

Pour respecter la chronologie, il faudrait plutôt rattacher le modèle de Schrödinger à l’être en miniature que les préformationnistes du XVIIe siècle voyaient dans les gamètes, et à la conception weismannienne d’un plasma germinatif architecturé. Ce sont les différentes étapes d’un même mode de pensée : l’être préformé, le plasma germinatif architecturé, le modèle ordonné de Schrödinger, et enfin le programme génétique.

En revanche, il faut distinguer le modèle ordonné à la Schrödinger (ou le plasma architecturé) et la cartographie génétique. L’ordre du modèle et l’architecture du plasma ont un rôle physiologique, alors que la géographie chromosomique à la Morgan n’en a aucun. On pourrait s’en étonner (il s’agit à chaque fois de l’organisation du support de l’hérédité), mais cela résulte de la différence d’approche. La cartographie de Morgan a beau se réclamer de l’expérience, elle appartient au domaine de la « sémiologie » inaugurée par le mutationnisme de De Vries, tandis que l’architecture du plasma et l’ordre du modèle, aussi spéculatifs soient-ils, ressortissent à l’explication physique (ou à sa tentative). Le modèle ordonné (ou le plasma architecturé) et la cartographie génétique ne peuvent se rejoindre que dans le fantasme d’un décryptage du génome qui serait l’explication totale de l’être vivant, là où l’interprétation des signes et le déterminisme se confondent.

Restent deux problèmes, que Schrödinger n’élude pas, mais qu’il traite un peu rapidement. L’un est la manière dont le modèle en quatre dimensions commande la formation d’un être vivant organisé (il s’agit moins ici de décrire l’embryogenèse ou un processus moléculaire, comme la synthèse des protéines, que de comprendre la physique du passage de l’ordre microscopique du modèle à celui, macroscopique, de l’être vivant). L’autre est la réponse à l’objection que les animistes et les vitalistes du XVIIIe siècle firent au préformationnisme : il ne suffit pas d’expliquer la formation de l’être vivant, il faut encore expliquer comment sa structure se conserve au lieu de se dégrader (ce qu’elle fait sitôt après la mort). Dans les deux cas, la réponse de Schrödinger est que l’être vivant se nourrit d’entropie négative et qu’il extrait de l’ordre du milieu. C’est pour le moins un peu rapide et, si mes maigres compétences en physique ne me trompent pas, il me semble que Schrödinger se borne ainsi à constater que la structuration et la conservation de l’être vivant n’enfreignent pas les lois physiques (l’être est un système ouvert), mais qu’il n’en donne pas d’explication (sauf à vaguement évoquer de nouvelles lois pour les êtres vivants, des lois où ceux-ci fonctionneraient selon une dynamique déterministe comparable à celle des mouvements d’horlogerie).

C’est un peu gênant, car le passage de l’ordre microscopique à l’ordre macroscopique était le problème essentiel que Schrödinger se proposait de résoudre. Faute de solution, sa thèse n’est qu’une nouvelle formulation de celle de Weismann, dont elle n’améliore en rien le caractère spéculatif. Son principal intérêt serait peut-être de mettre ainsi en évidence l’impasse physique que constitue l’hérédité par transmission d’un plasma-modèle-programme (ou, du moins, la nécessité de la compléter, mais par quoi ?). La génétique n’en a, en tout cas, jamais tiré une telle conclusion. Sans doute parce que, dans les années 1950, cet essai d’une interprétation physique de l’hérédité a été reformulé dans les termes de la théorie de l’information. Ce qui a eu pour conséquence d’en gommer tout aspect physique tant soit peu rigoureux. L’ordre microscopique du modèle est devenu une information génétique, et celle-ci a très vite été comprise comme une instruction par laquelle le gène commande la structuration de l’être vivant. Soit une explication purement verbale.

VII. Gène et biologie moléculaire

En 1944, Avery, MacLeod et McCarty réussirent à transformer des pneumocoques R en pneumocoques S, en ajoutant au milieu de culture des premiers de l’ADN extrait d’une souche des seconds [14]. C’est la première manipulation génétique de l’histoire, et c’est une quasi-preuve expérimentale que l’ADN est le support de l’hérédité. Suivirent, dans les années 1950, la découverte de la structure de l’ADN et l’éclaircissement progressif du mode de synthèse des protéines. Tout cela a été maintes et maintes fois raconté, en général sur un mode triomphaliste ; il est donc inutile d’y revenir ici.

Dans les années 1960, le gène est considéré comme un segment d’ADN présidant à la synthèse d’une protéine (séquence et régulation). Son support physique (l’ADN) et la transmission de celui-ci (mitose, ou méiose et fécondation) étant à peu près élucidés, c’est surtout vers l’expression de l’hérédité (la synthèse des protéines) que la génétique se penche avec les méthodes nouvellement constituées de la biologie moléculaire. Simultanément, les méthodes statistiques, cartographiques et populationnelles, passent au second plan.

Jusqu’alors, l’étude de l’hérédité se trouvait disposer, outre la génétique des populations, de deux approches. L’une était l’explication physique à la Weismann ou à la Schrödinger ; mais il s’agissait d’une voie très spéculative et très générale. L’autre était l’approche « sémiologique », dont la cartographie chromosomique était la plus grande réussite, mais dont l’intérêt était limité et qui, en outre, avait dérivé dans une voie dangereuse, déjà dénoncée par Morgan en 1909 (quand il n’adhérait pas encore au mendélisme), à savoir la transformation de l’hérédité en mode d’explication universelle, capable de rendre compte de tout et de n’importe quoi, par l’invention des gènes ad hoc.

La génétique moléculaire semblait une solution crédible à cette alternative. Elle renouait avec l’approche physiologique, elle avait l’apparence d’une science « dure », et s’accordait avec les multiples précédentes définitions du gène. Le gène comme segment d’ADN entrait aussi bien dans le cadre de l’hérédité chromosomique de Morgan que dans celui de l’hérédité physico-chimique de Weismann. Il se prêtait à l’interprétation « informationnelle », dérivée de Schrödinger. Il conservait même des traces du gène-enzyme (à l’époque on parlait des fonctions autocatalytique et hétérocatalytique du gène, pour désigner sa duplication et sa transcription), voire du gène-biophore (l’ADN était quasiment devenu la molécule porteuse de vie, en lieu et place qu’occupaient autrefois les protéines). En réalité, le gène était alors (et est vaguement resté) un empilement de toutes ces conceptions hétérogènes, sa définition étant reportée à l’infini, comme le point idéal où ces multiples approches convergent.

En réalité, la génétique moléculaire a plus déplacé les problèmes qu’elle ne les a résolus. En effet, dans les théories anciennes, les gènes étaient plus ou moins explicitement des protéines dont les activités enzymatiques assuraient la construction et le fonctionnement de la structure vivante. Maintenant, les gènes sont des segments d’ADN qui commandent la synthèse de protéines dont les activités enzymatiques assurent la construction et le fonctionnement de la structure vivante. C’est-à-dire qu’on a juste ajouté une étape supplémentaire, celle de la synthèse des protéines ; laquelle synthèse va dès lors occuper une position centrale dans la génétique.

Cependant, comme on ne peut réduire la génétique à cette seule synthèse, on y a adjoint une nouvelle interprétation de la théorie du plasma germinatif de Weismann, revue et corrigée à la lueur de la conception de Schrödinger : le programme génétique (celui-ci tient un peu de l’architecture du plasma germinatif weismannien, et beaucoup du « modèle en quatre dimensions » imaginé par Schrödinger). Mais, là encore, rien n’est aussi simple qu’on pourrait le croire.

La théorie de Schrödinger voulait que l’hérédité soit la transmission d’un ordre physique par la transmission d’une substance physiquement ordonnée, l’ordre de la substance transmise déterminant l’organisation de l’être vivant (à la fois son développement et sa structure). Ce qui impliquait une relation stricte entre l’ordre du matériel héréditaire et l’ordre de l’être vivant (soit une hérédité totipotente) ; cette relation étant régie par ce que Schrödinger appelait un code.

La théorie du programme génétique assouplit ce cadre théorique de Schrödinger dans la mesure où elle n’établit une correspondance qu’entre l’ordre interne du gène et l’ordre interne de la protéine, au lieu d’une correspondance entre l’ordre du génome et l’ordre de l’être vivant ; soit une correspondance locale et non pas une correspondance générale. L’ordre des gènes dans le génome n’est pas considéré comme signifiant en matière d’hérédité, et le code génétique régit seulement la relation entre le gène et la protéine (alors que, chez Schrödinger, il régissait la relation entre l’ordre total du génome et l’ordre total de l’être vivant).

Cet assouplissement de la conception de Schrödinger laisse ainsi la place à l’action du milieu extérieur. L’hérédité n’a plus l’omnipotence et la rigidité qu’elle avait chez cet auteur. S’y adjoint une multitude de régulations qui, en quelque sorte, compensent la « perte d’ordre » due à cet assouplissement. L’hérédité concerne seulement la synthèse des protéines, et non la construction entière de l’être vivant qui se fait à partir de ces protéines et de divers facteurs non héréditaires. Il n’y a plus une correspondance stricte entre la structure du matériel génétique et celle de l’être vivant, mais seulement une correspondance entre les différents gènes et les différentes protéines.

Au milieu des années 1970, on découvre que le gène est beaucoup plus compliqué qu’on ne le pensait jusqu’alors, et notamment que, chez les eucaryotes, il n’y a pas de colinéarité stricte entre le gène et la protéine. Soit un nouvel assouplissement du cadre théorique de Schrödinger, puisque non seulement il n’y a pas de correspondance stricte entre l’ordre du génome et l’ordre de l’être vivant, mais il n’y a même plus une telle correspondance entre l’ordre du gène et celui de la protéine. On doit alors ajouter de nouvelles régulations pour compenser ce nouvel assouplissement. Soit une nouvelle réduction de l’importance de l’hérédité, et une place de plus en plus grande laissée à une multitude de facteurs non strictement génétiques.

Initialement, le principe de Schrödinger voulait que l’hérédité soit la transmission d’une substance strictement ordonnée et commandant strictement l’ordre de l’être vivant. Cinquante ans plus tard, l’ordre de cette substance est de plus en plus incertain, et surtout la correspondance de cet ordre avec celui de l’être vivant est de plus en plus vague.

Les progrès de la génétique moléculaire ont donc consisté pour l’essentiel à assouplir la conception de Schrödinger, et à compenser cet assouplissement en ajoutant toutes sortes de régulations faisant intervenir des facteurs non génétiques. Ils ont donc consisté à réduire l’importance de l’hérédité dans la structure de l’être vivant (ce qui est paradoxalement accompagné par un discours de vulgarisation magnifiant au contraire l’importance de cette hérédité).

Qui plus est, ces progrès n’ont pas seulement assoupli, mais complètement « déconstruit » le cadre théorique de Schrödinger (tout entier fondé sur la rigidité). Cependant, tout en le « déconstruisant », ils ont constamment cherché à le sauver en ajoutant boucles de régulations sur boucles de régulations, comme les astronomes du XVIe siècle empilaient les épicycles pour sauver la théorie géocentrique. Le résultat est un discours (plutôt qu’une théorie) où l’on invoque tour à tour les facteurs génétiques et les facteurs acquis, sans que jamais on puisse les démêler (la notion même de caractère héréditaire – couramment utilisée par les généticiens – est une aberration, puisque la génétique veut que tout caractère phénotypique ait un déterminisme comprenant à la fois des facteurs génétiques et des facteurs externes). Le cadre théorique de la génétique s’est ainsi peu à peu dissous ; et la définition du gène est elle-même devenue de plus en plus vague et incertaine.

André Pichot,
Chargé de recherches au CNRS en histoire et philosophie des sciences

 

Cet article résume quelques-unes des thèses développées dans mon ouvrage Histoire de la Notion de Gène, éd. Flammarion, coll. Champs, 1999.

 

Nabil El-Haggar et Maurice Porchet (dir.),
Le vivant. Enjeux : éthique et développement,
éd. L’Harmattan, 2005.

 


 

Notes:

[1] A. Pichot, “Hérédité et évolution”, revue Esprit n°222, juin 1996, pp. 7-25.

[2] H. De Vries, The Mutation Theory (1901-1903), traduction de J.B. Farmer et A.D. Darbshire (1909-1911), Kraus Reprint Co., New York, 1969 (2 volumes).

[3] A. Weismann, The Germ-Plasm, a theory of heredity (1892), traduction de W. Newton Parker et Harriet Rönnfeldt, Walter Scott Ltd, London, 1893.

[4] Hippocrate, De la génération, in Œuvres complètes, tome VII, traduction d’E. Littré, Baillière, Paris, 1839-1861.

[5] Maupertuis, Vénus physique (1752), Aubier-Montaigne, Paris 1980 ; Système de la nature (1756), Vrin, Paris, 1984.

[6] Charles Darwin, De la variation des animaux et des plantes sous l’action de la domestication, traduction de J.-J. Moulinié, Reinwald, Paris, 1868.

[7] G. Mendel, Recherches sur des hybrides végétaux (1866), traduction de A. Chappellier, reproduit dans Ch. Lenay, La découverte des lois de l’hérédité, une anthologie, Presses Pocket, Paris, 1990.

[8] A. Weismann, Essais sur l’hérédité et la sélection naturelle, traduction de H. de Varigny, Reinwald, Paris 1892 ; The Germ-Plasm, a theory of heredity, op. cit.

[9] H. De Vries, lntracellular Pangenesis (1889), traduction de C.S. Gager, Open Court, Chicago, 1910.

[10] H. Spencer, Principes de Biologie (1864), traduction de M.E. Cazelles, Alcan, Paris, 1888.

[11] C. Nägeli, Mechanisch-physiologische Theorie des Abstammungs lehre, Oldenbourg, Münchenund Leipzig, 1884.

[12] T.H. Morgan, A.H. Sturtevant, HJ. Muller and C.B. Bridges, The Mechanism of Mendelian Heredity (1915), Johnson Reprint Corporation, New York-London 1972 ; T.H. Morgan, The Theory of the Gene, Yale University Press, New Haven, 1926.

[13] E. Schrödinger, Qu’est-ce que la vie ? L’aspect physique de la cellule vivante (1944), traduction de Léon Keffler, Éditions de la Paix, Bruxelles-Genève, 1951.

[14] O.T. Avery, C. MacLeod and M. McCarty, Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types, J. Exp. Med., 1944, 79, 137-158.

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